Genética del Desarrollo
Una única célula fecundada. A partir de ella surgen — sin ninguna información nueva desde el exterior — los 200 tipos celulares de un ser humano, en la posición correcta y en el momento correcto. ¿Cómo se convierte un ADN idéntico en una cabeza, un corazón, una mano?
¿Cómo averigua una célula dónde está?
Todas las células de un embrión tienen el mismo ADN. Aun así, deben surgir de ellas estructuras distintas — cabeza al frente, cola atrás, lado izquierdo a la izquierda. Las células necesitan un sistema de coordenadas. Y ese sistema es químico: los morfógenos son moléculas señalizadoras que difunden desde una fuente hacia el tejido circundante, formando así un gradiente de concentración. Cada célula mide su concentración local y, según el valor umbral, activa unos u otros genes.
Un ejemplo clásico es la proteína Bicoid en la mosca de la fruta. Se produce en el polo anterior del huevo y difunde hacia atrás. Concentración alta al frente — estructuras de la cabeza. Concentración media — segmentos torácicos. Ausencia de Bicoid en la parte posterior — abdomen. Un único eje molecular basta para definir todo el eje corporal anteroposterior. En el embrión humano, decenas de morfógenos de este tipo — Sonic Hedgehog (SHH), Wnt, BMP, FGF — actúan conjuntamente en distintos niveles y determinan el destino de cada célula individual.
Los genes Hox — 600 millones de años sin cambios
Los genes Hox son los reguladores maestros del plan corporal. Codifican factores de transcripción — es decir, proteínas que se unen al ADN y activan o desactivan otros genes — con un dominio de unión al ADN altamente conservado, la homeocaja. En el embrión, los genes Hox se expresan a lo largo del eje corporal en un orden espacial que corresponde exactamente a su disposición en el cromosoma: los genes situados al inicio del clúster controlan los segmentos corporales anteriores, y los del final controlan los posteriores. Esta colinealidad — la posición cromosómica corresponde a la posición corporal — es prácticamente universal en el reino animal.
Lo asombroso es que los genes Hox han permanecido en una forma casi inalterada durante más de 600 millones de años en todos los animales con simetría corporal bilateral. Los genes Hox de la mosca de la fruta y del ser humano son homólogos — tienen el mismo origen evolutivo. Si se expresa artificialmente el gen del ratón Pax6 (también conocido como Small eye) en una mosca de la fruta — por ejemplo, en la pata o en el disco imaginal del ala —, allí se forma un ojo adicional. Pero no un ojo de ratón: un auténtico ojo compuesto de mosca, porque los genes corriente abajo son la versión de la mosca. La señal de salida la dio el gen del ratón, pero la construcción siguió el plano de la mosca. Mismo programa, ejecución distinta: el testimonio molecular más profundo de un origen común.
Colinealidad: El orden de los genes Hox en el cromosoma corresponde exactamente a su dominio de expresión espacial en el cuerpo. Los genes del extremo 3' se expresan al frente, los del extremo 5' en la parte posterior. Esta correspondencia se mantiene desde los gusanos hasta los peces y los mamíferos — uno de los principios de orden más antiguos y mejor conservados de la biología.
El punto sin retorno — ¿o no?
Cuando las células madre se especializan, adoptan una identidad: neurona, célula muscular, célula hepática. Este proceso de diferenciación se consideró durante mucho tiempo irreversible. Una vez neurona, siempre neurona — una red autorreforzante de factores de transcripción desactiva de forma permanente el programa de desarrollo de otros tipos celulares y mantiene activo el propio. La célula recuerda lo que es. Incluso tras miles de divisiones, la identidad permanece estable.
Pero en 2006 Shinya Yamanaka demostró que esa estabilidad no es un destino insuperable. Con solo cuatro factores de transcripción — Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc — logró revertir una célula de piel de ratón ya diferenciada a una célula madre pluripotente inducida (célula iPS): una célula con el potencial de volver a formar cualquier tipo celular. Sin clonación, sin óvulo, sin tejido embrionario — solo cuatro interruptores que reorganizan la cromatina y reactivan el programa original. Por ello Yamanaka recibió en 2012 el Premio Nobel de Medicina.
Lo que esto significa es que la identidad celular no es un estado inmutable, sino un programa controlado epigenéticamente. Puede — bajo las condiciones adecuadas — reescribirse. Esto abre perspectivas para terapias celulares contra el Parkinson, la insuficiencia cardíaca y la diabetes, en las que los tipos celulares perdidos podrían reemplazarse mediante células iPS propias del paciente, sin el riesgo de una reacción de rechazo.
Inducción — cómo las células vecinas determinan el destino: No todas las señales de diferenciación provienen del interior. Cuando el tejido ocular en desarrollo del embrión crece hasta alcanzar la superficie de la piel, envía señales a la epidermis suprayacente — obligándola a reprogramarse para formar el cristalino. Si falta esa señal, no se forma ningún cristalino, aunque las células epidérmicas serían genéticamente capaces de hacerlo. La posición decide el destino.
Lo que el desarrollo defectuoso revela sobre el sistema
En la mosca de la fruta existe una mutante llamada Antennapedia: un único gen Hox expresado erróneamente hace que crezcan patas completas en la cabeza en lugar de antenas. La pata está correctamente formada — pero en el lugar equivocado. La mutación no altera el plano de construcción de las patas, sino la dirección: el programa correcto se activa en el lugar equivocado. Estas mutaciones homeóticas muestran que la identidad de los segmentos corporales no es un proceso continuo, sino que está determinada por interruptores discretos.
En el ser humano, las alteraciones del programa de desarrollo provocan malformaciones como la polidactilia (dedos supernumerarios por una señalización defectuosa de Sonic Hedgehog), el labio leporino con o sin fisura palatina, o los defectos del tubo neural. Estas alteraciones muestran cuán preciso debe ser el tiempo espacial y temporal de la expresión génica en el embrión — y cuánta información decide ya en los primeros días del desarrollo sobre la forma y la función.
Hoy en día, los organoides — miniórganos que crecen en el laboratorio a partir de células madre — permiten observar directamente la lógica del desarrollo. A partir de unas pocas células madre surgen en la placa de cultivo estructuras que imitan vellosidades intestinales, pliegues cerebrales o capas retinianas. Siguen el mismo programa genético que en el cuerpo — y demuestran que el plan reside por completo en el ADN.
Reescribir el plano — y recuperar los antiguos
Si la identidad celular es un programa controlado epigenéticamente y los genes Hox llevan 600 millones de años funcionando casi sin cambios — ¿qué ocurre cuando se interviene deliberadamente en esos programas? La herramienta para hacerlo existe desde 2012: CRISPR-Cas9, unas tijeras moleculares que cortan y modifican el ADN en un punto elegido con precisión. Lo que antes tomaba años, hoy se logra en semanas — y hace posibles intervenciones que hasta hace poco eran pura especulación.
El proyecto más conocido es el regreso del mamut lanudo. La empresa Colossal Biosciences trabaja en incorporar al genoma del elefante asiático un número de genes clave originalmente estimado en unos 60 (hoy la cifra ronda más bien los 150) — genes para un pelaje espeso, una capa de grasa más gruesa, hemoglobina tolerante al frío. El elefante no se convertiría en un clon, sino en un animal genéticamente modificado con rasgos de mamut: lo bastante resistente para la tundra siberiana, donde su extinción comenzó hace unos 4.000 años. El objetivo no es la nostalgia, sino la ecología — una megafauna que vuelva a compactar los suelos helados y así podría frenar el deshielo del permafrost.
Aún más directamente interviene en la genética del desarrollo la investigación del Chickenosaurus. Las aves no son descendientes de los dinosaurios — son dinosaurios, el último linaje superviviente de los terópodos. Los genes para dientes, cola y garras de tres dedos siguen presentes en los embriones de pollo; solo se suprimen tempranamente durante el desarrollo. Dos equipos de investigación independientes lo han demostrado: Bhart-Anjan Bhullar y sus colegas, mediante la inhibición dirigida de las vías de señalización FGF y Wnt, generaron embriones de pollo con un hocico transitoriamente similar al de un dinosaurio en lugar de pico; un equipo encabezado por João Botelho y Alexander Vargas logró, a través de la vía de señalización Indian Hedgehog — emparentada con Sonic Hedgehog, pero distinta —, estructuras óseas de las patas de tipo dinosauriano en lugar de la típica pata de ave. No llegó a nacer ningún animal — pero la prueba quedó establecida: el plano de un rasgo dinosauriano permanece latente en el genoma de las aves, esperando a ser leído de nuevo.
Lo que une a estos proyectos es el principio central de la genética del desarrollo: el fenotipo — la forma visible — no es un reflejo directo del ADN, sino el resultado de un programa de ejecución controlado por interruptores. Quien conoce los interruptores puede cambiar el resultado. La pregunta ya no es si esto es posible, sino con cuánta precisión, con cuánta responsabilidad y — en el futuro — hasta dónde.