Регуляция генов

Одна ДНК — разная музыка

Представьте себе оркестр, у которого есть одна и та же партитура. Тысяча музыкантов, одни и те же ноты — и всё же каждый концерт звучит по-разному, потому что дирижёр где-то усиливает звучание, где-то приглушает, а что-то пропускает вовсе. Так устроено и человеческое тело: все 37 триллионов клеток несут одну и ту же полную ДНК. Но какие гены будут считаны — решает сама клетка, в зависимости от своего типа, положения и стадии развития.

Это считывание начинается с транскрипции: фермент РНК-полимераза присоединяется к ДНК и синтезирует комплементарную копию гена в виде мРНК — посредника, который пересекает границу ядра клетки и в цитоплазме служит инструкцией для синтеза белков. Но РНК-полимераза не действует самостоятельно. Ей нужно разрешение: белки, связывающиеся со специфическими участками ДНК, дают или не дают старт. Именно эти разрешения и запреты составляют суть регуляции генов.

Промоторы, энхансеры и мастер-регуляторы

Непосредственно перед каждым геном находится промотор — короткая последовательность ДНК, служащая местом посадки для РНК-полимеразы и вспомогательных белков. Только когда промотор правильно занят, ген может быть транскрибирован. Белки, которые связываются с ним или с соседними последовательностями и активируют либо подавляют транскрипцию, называются факторами транскрипции.

Далеко от гена, иногда за тысячи пар оснований до или после него, располагаются энхансеры: регуляторные последовательности, усиливающие транскрипцию, хотя они не находятся непосредственно у промотора. Это возможно потому, что ДНК складывается в трёхмерную структуру — энхансер и промотор могут физически соприкоснуться благодаря петле ДНК, даже если на линейной нити они разделены большим расстоянием. Их противники, так называемые сайленсеры, точно так же подавляют активность.

Особенно впечатляют мастер-регуляторы: факторы транскрипции, одной лишь активации которых достаточно, чтобы запустить целую программу развития. Одного фактора MyoD хватает, чтобы перепрограммировать клетку кожи в мышечную клетку. PAX6 управляет развитием глаза от мухи до человека — то же самое семейство белков, та же функция, несмотря на 600 миллионов лет эволюционной дистанции.

Упаковка как уровень информации

ДНК в ядре клетки не находится в свободном состоянии — она плотно намотана на белковые комплексы, называемые гистонами. Каждые восемь гистонов образуют «катушку», вокруг которой обёрнуто около 147 пар оснований ДНК. Эта единица называется нуклеосомой. Множество нуклеосом, следующих друг за другом, образуют хроматиновую нить, которая далее организована в более крупные петли и домены.

Степень упаковки напрямую определяет, может ли ген быть считан. Рыхло упакованный хроматин — эухроматин — доступен, и находящиеся в нём гены могут транскрибироваться. Плотно уплотнённый гетерохроматин практически нечитаем; гены в нём постоянно молчат. При этом степень уплотнения регулируема: ферменты могут химически модифицировать выступающие «хвосты» гистонов. Ацетилирование ослабляет упаковку и способствует транскрипции. Различные варианты метилирования, в зависимости от позиции и степени, могут как открывать, так и закрывать доступ.

Это означает: регуляция генов происходит не только на уровне последовательности ДНК, но и на уровне трёхмерной упаковочной структуры. И эта структура реагирует на сигналы, на стадии развития, на внешние воздействия — она и есть порог, за которым начинается эпигенетика, вопрос о том, как опыт способен оставлять следы в наследственном материале.

Рак как проблема регуляции

Ни один ген не «вызывает» рак напрямую. Происходящее — это дисрегуляция: разрушается контур управления, удерживающий рост клетки в определённых границах. Онкогены — это гены, стимулирующие рост и деление клеток; если они остаются постоянно активными из-за отсутствия подавляющего фактора транскрипции или мутировавшего энхансера, клетка начинает бесконтрольно «давить на газ». Гены-супрессоры опухолей, такие как p53, играют роль тормозов — они распознают повреждения ДНК и запускают либо репарацию, либо гибель клетки. Если они замолкают, клетка теряет свои защитные механизмы.

Примечательно, что при этом не должна измениться ни одна буква ДНК. Ошибочного метилирования промотора гена-супрессора опухоли достаточно, чтобы навсегда его инактивировать — без мутации, лишь за счёт изменённой регуляции генов. Это объясняет и то, почему рак чаще встречается в пожилом возрасте: эпигенетические паттерны постепенно смещаются на протяжении десятилетий. Мелкие ошибки накапливаются, контролирующие гены переходят в состояние покоя. Последовательность остаётся той же. Меняется инструкция по её прочтению.