Regulação Génica
37 biliões de células (37 × 10¹²), todas com o mesmo ADN completo — e, no entanto, um neurónio é fundamentalmente diferente de uma célula hepática. O segredo não está no conteúdo do genoma, mas nas suas instruções de leitura: que genes estão ativos, quando e em que célula.
O Mesmo ADN — Música Diferente
Imagine uma orquestra que possui a mesma partitura. Mil músicos, todos com as mesmas notas — e, ainda assim, cada concerto soa diferente, porque o maestro realça certas passagens, atenua outras, e omite algumas por completo. É assim que funciona o corpo humano: todas as 37 biliões de células (37 × 10¹²) transportam o mesmo ADN completo. Mas quais os genes que são lidos — isso é decidido pela própria célula, consoante o tipo, a posição e a fase de desenvolvimento.
Esta leitura começa com a transcrição: a enzima ARN-polimerase liga-se ao ADN e sintetiza uma cópia complementar do gene sob a forma de ARN mensageiro (mRNA) — um mensageiro que atravessa o invólucro nuclear e serve, no citoplasma, como plano de construção para proteínas. Mas a ARN-polimerase não age de forma autónoma. Precisa de autorização: proteínas que se ligam a segmentos específicos do ADN e dão, ou recusam, o sinal de partida. Estas autorizações e proibições são o cerne da regulação génica.
Promotores, Enhancers e Reguladores-Mestres
Mesmo antes de cada gene situa-se um promotor — uma curta sequência de ADN que serve de ponto de ancoragem para a ARN-polimerase e as suas proteínas auxiliares. Só quando o promotor está corretamente ocupado é que o gene pode ser transcrito. As proteínas que se ligam a ele, ou a sequências vizinhas, e que ativam ou inibem a transcrição chamam-se fatores de transcrição.
Longe do gene, por vezes milhares de pares de bases antes ou depois, encontram-se os enhancers: sequências regulatórias que reforçam a transcrição, apesar de não estarem diretamente junto ao promotor. Isto é possível porque o ADN se dobra tridimensionalmente — o enhancer e o promotor podem entrar fisicamente em contacto através de uma ansa de ADN, mesmo estando muito distantes um do outro na cadeia linear. Os seus antagonistas, os chamados silencers, atenuam a atividade da mesma forma.
Particularmente fascinantes são os reguladores-mestres: fatores de transcrição cuja simples ativação desencadeia programas de desenvolvimento inteiros. O fator MyoD é suficiente para reprogramar uma célula da pele numa célula muscular. O PAX6 controla o desenvolvimento do olho, desde a mosca até ao ser humano — a mesma família de proteínas, a mesma função ao longo de 600 milhões de anos de distância evolutiva.
MyoD — uma prova de conceito: Quando Harold Weintraub introduziu, em 1987, o fator de transcrição MyoD em fibroblastos de rato (a linha celular C3H10T1/2), estas células do tecido conjuntivo transformaram-se em células musculares no espaço de poucos dias. Não através de uma mutação do genoma — apenas através da atividade de um único fator adicional que desencadeou todo o programa muscular.
A Compactação como Camada de Informação
O ADN no núcleo celular não flutua livremente — está firmemente enrolado à volta de complexos proteicos chamados histonas. Grupos de oito histonas formam um pacote, à volta do qual se enrolam cerca de 147 pares de bases de ADN. Esta unidade chama-se nucleossoma. Muitos nucleossomas em sequência formam a fibra de cromatina, que se organiza ainda em ansas e domínios maiores.
O estado de compactação determina diretamente se um gene pode ser lido. A cromatina pouco compactada — a eucromatina — é acessível, e os genes nela contidos podem ser transcritos. A heterocromatina, densamente compactada, é praticamente ilegível; os genes que contém permanecem silenciados de forma permanente. E esta compactação é controlável: enzimas podem modificar quimicamente as caudas salientes das histonas. A acetilação relaxa a compactação e favorece a transcrição. Diferentes padrões de metilação podem abrir ou fechar a estrutura, consoante a posição e o grau.
Isto significa que a regulação génica não ocorre apenas na sequência de ADN, mas também na estrutura tridimensional de compactação. E esta estrutura reage a sinais, a fases de desenvolvimento, a influências externas — é o limiar da epigenética, a questão de como as experiências podem deixar marcas no material genético.
O Cancro como Problema de Regulação
Nenhum gene "causa" o cancro diretamente. O que acontece é uma desregulação: um circuito de controlo que mantém o crescimento celular dentro de limites entra em colapso. Oncogenes são genes que promovem o crescimento e a divisão celular — se permanecerem permanentemente ativados, porque falta um fator de transcrição inibidor ou porque um enhancer sofreu mutação, a célula acelera de forma descontrolada. Genes supressores de tumores como o p53 são os travões — reconhecem danos no ADN e desencadeiam a reparação ou a morte celular. Quando são silenciados, a célula perde os seus mecanismos de proteção.
É notável que nem uma única letra do ADN precise de mudar. Uma metilação incorreta do promotor de um gene supressor de tumores é suficiente para o inativar de forma permanente — sem mutação, apenas através de uma regulação génica alterada. Isto também explica por que razão o cancro se torna mais frequente com a idade: os padrões epigenéticos vão-se alterando ao longo de décadas. Pequenos erros acumulam-se, os genes de controlo entram em repouso. A sequência permanece a mesma. As instruções de leitura é que mudam.
Abordagem terapêutica: Como as alterações epigenéticas — ao contrário das mutações — são, em princípio, reversíveis, oferecem pontos de intervenção para medicamentos. Os inibidores da HDAC (inibidores da histona-desacetilase) e os agentes desmetilantes do ADN já são utilizados clinicamente contra determinadas formas de leucemia. Estes reabrem a cromatina — e reativam genes supressores de tumores que tinham sido silenciados.